Apa Itu Avandaryl

FDA menyetujui Avandaryl yang dibuat oleh SB Pharmco Puerto Rico, Inc, GlaxoSmithKline company untuk digunakan sebagai suplemen tambahan dan meningkatkan kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes melitus tipe 2 yang siap untuk menerima rosiglitazone dan obat golongan sulfonilurea secara bersamaan. FDA menyetujui obat ini tepatnya pada 23 November 2005. 

Obat ini memiliki target aksi pada reseptor intraseluler, yaitu pada PPAR. Avandaryl mengandung dua zat aktif dalam tiap sediaannya, yaitu rosiglitazone maleate dan glimepiride. Kedua zat aktif ini merupakan obat yang biasa digunakan sebagai antidiabetes oral untuk mengatasi diabetes tipe 2. Gambar struktur dari rosiglitazone maleate dan glimepiride dapat dilihat pada gambar 4 dan gambar 5. 

Dosis Pemberian dan Kontra Indikasi 

Avandaryl diberikan secara per oral sebagai tablet dengan dosis yang ditetapkan yaitu 4 mg rosiglitazone dengan dosis variabel dari glimepiride yaitu 1,2 atau 4 mg dalam single tablet; 4 mg rosiglitazone dengan 1 mg glimepiride (4 mg/1 mg), 4 mg rosiglitazone dengan 2 mg glimepiride (4 mg/2 mg) dan 4 mg rosiglitazone dengan 4 mg glimepiride (4 mg/4 mg). Setiap tablet terdiri dari bahan pendukung Hypromellose 2910, lactose monohydrate, macrogol (polyethylene glycol), magnesium stearate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, titanium dioxide, dan satu atau lebih yang termasuk: yellow, red, or black iron oxides. 

Ketika sedang menggunakan obat ini sebaiknya hindari konsumsi alkohol. Karena alkohol dapat menurunkan kadar gula dalam darah. Avandaryl ini berbahaya bila diberikan pada ibu hamil dan sedang menyusui. 

Avandaryl diberikan pada pasien yang tidak memiliki : 

1. penyakit jantung atau gagal jantung kongestif 

2. riwayat stroke dan serangan jantung 

3. penyakit lever 

4. kerusakan kelenjar adrenal dan ginjal 

5. masalah mata karena diabetes 

Farmakokinetik 

Studi bioekuivalensi dari Avandaryl 4 mg/4mg, Area Under Curve (AUC) dan konsentrasi maksimum (Cmax) dari rosiglitazone dengan dosis tunggal dari kombinasi tablet dimana bioekuivalen dari rosiglitazone 4 mg diberikan secara bersamaan dengan glimepiride 4 mg dibawah kondisi puasa. AUC dari glimepiride dengan dosis tunggal puasa 4 mg/4 mg memiliki ekuivalen dengan glimepiride yang diberikan secara bersamaan dengan rosiglitazone, sementara Cmax 13% dibawah ketika diberikan secara bersamaan. 

Faktor faktor yang mempengaruhi farmakokinetika avandaryl 

1. Jenis kelamin 

Perbedaan jenis kelamin dapat berpengaruh pada rosiglitazon. Pada wanita didapatkan bahwa rata rata clearance rosiglitazon lebih rendah kira kira 6% daripada pria dengan berat badan yang sama. pada wanita juga terjadi respon terapi yang lebih besar daripada pria. Hal ini berdasarkan data body mass index (BMI) dapat diterangkan bahwa pada wanita cenderung mempunyai bobot lemak yang lebih besar dibandingkan pria. Sedangkan PPARg yaitu target aksi rosiglitazon paling banyak diekspresikan pada jaringan adiposa. 

2. Geriatrik 

Pada pasien geriatrik terjadi perbedaan farmakokinetika glimepirid. AUC pada steady state pada pasien lansia 13% lenih rendah daripada pasien muda. Dan rata rata weight adjustment clearance pada pasien lansia 11% lebih tinggi dari pasien muda. 

3. Gangguan fungsi hati 

Gangguan fungsi hati dapat mempengaruhi farmakokinetika dari rosiglitazon. Clearance rosiglitazon tak terikat lebih rendah pada pasien dengan gangguan fungsi hati moderat hingga akut. Gangguan fungsi hati dapat meningkatkan Cmax sebanyak 2 tingkat dan AUC0-inf dari rosiglitazon takterikat. T1/2 eliminasi rosiglitazon 2 jam lebih lama pada pasien dengan gangguan fungsi hati. 

4. Gangguan fungsi ginjal 

Gangguan fungsi ginjal tidak menyebabkan perubahan pada T1/2 eliminasi glimepirid. Sedangkan T1/2 M1 dan M2 (metabolit dari glimepirid) naik sebanding dengan penurunan fungsi ginjal. Dan rata rata ekskresi urin total M1 dan M2 menurun. Pada data penelitian didapatkan bahwa glimepiride dapat ditoleransi dengan baik pada pasien dengan fungsi ginjal normal maupaun pad pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Dan level serum glimepirid menurun sebanding dengan menurunya fungsi ginjal sehingga level serum M1 dan M2 naik. 

5. Interaksi dengan obat lain 

Farmakokinetika dari komponen rosiglitazon dan glimepiride dapat dipengaruhi oleh obat yang menghambat atau mengindiksi cytochrome P450. Suatu inhibitor enzim CYP2C8 misalnya gemfibrozil dapat menurunkan metabolisme dari glimepirid. Dan suatu induktor enzim CYP2C8 misalnya rifampin dapat meningkatkan metabolisme dari glimepirid. 

Metabolisme dari komponen glimeperide dapat dihambat oleh obat yang menghambat enzim CYP2C9 misalnya fukonazol dan. Sedangkan metabolisme glimepirid dapat diinduksi olehobat yang menginduksi CYP2C9 misalnya rifampisin. Obat yang mempunyai ikatan dengan protein plasma yang kuat dapat menghasilkan efek potensiasi terhadap glimepirid. 

Efek Samping 

Pengunaan Avandaryl harus dihentikan ketika timbul gejala-gejala sebagai berikut : 

reaksi alergi 

gejala kesulitan bernapas 

terjadi pembengkakan pada wajah, bibir, lidah, dan tenggorokan. 

Efek samping yang lebih serius dapat timbul antara lain : 

napas pendek-pendek dan disertai dengan suara 

penambahan berat badan yang cepat 

sakit perut yang parah, urine berwarna gelap, muka menjadi pucat dan berwarna kekuningan, sakit kepala berkepanjangan 

Jika timbul gejala-gejala seperti di atas, sebaiknya konsultasikan dengan dokter tentang penggunaan avandaryl ini. 

1. Rosiglitazone 

Rosiglitazon maleat adalah obat antidiabetik yang termasuk kelas thiazolidinedion yang memiliki aktivitas utama untuk meningkatkan sensitivitas insulin. Secara kimia, rosiglitazon maleat adalah (±)-5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione, (Z)-2-butenedioate (1:1) yang memiliki bobot molekul 473,52 (357,44 basa bebas). Molekulnya mempunyai satu pusat khiral dan disebut sebagai racemat. Oleh karena itu, kecepatan interkonversi dari enantiomer tidak dapat dibedakan. 

Adapun sifat-sifat fisika kimia dari rosiglitazon maleat : 

1. memiliki rumus molekul C18H19N3O3S•C4H4O4. 

2. jarak lebur 122° - 123°C 

3. nilai pKa 6,8 dan 6,1 

4. larut dalam etanol dan terbuffer pada aqueous solution dengan pH 2,3 

5. kelarutan meningkat dengan naiknya pH pada range fisiologis 

rumus molekul : 

Gambar 4. Rosiglitazone maleate 

Rosiglitazone (ROS-e-glit-a-zone) merupakan obat yang biasa digunakan untuk terapi diabetes melitus tipe 2. Bentuk obat yang biasa digunakan adalah ester dari rosiglitazone, yaitu rosiglitazone maleat. Rosiglitazone Maleate digunakan pada diabetes tipe 2 untuk mengurangi dan mempertahankan kadar gula darah. Rosiglitazone Maleate mengurangi jumlah gula yang diproduksi oleh tubuh, dan mengoptimasi bagaimana insulin yang ada menangani kandungan gula dalam darah. Rosiglitazon dapat digunakan sendiri atau dikombinasi dengan obat diabetes tipe yang lain, seperti metformin, insulin, sulfonilurea. Peningkatan toleransi terhadap glukosa pada treatment menggunakan rosiglitazone berhubungan dengan penurunan dari im triasilgliserol (IMTG), diasilgliserol, dan ceramid. 

Resistansi terhadap insulin dalam jaringan otot skeletal adalah karakteristik dari obesitas dan diabetes tipe 2 dan komplikasinya. Penyebab langsung dari resistansi insulin pada jaringan otot skeletal pada individu obesitas masih belum jelas. Bagaimanapun juga akumulasi dari im triasilgliserol (IMTG) berhubungan dengan resistensi insulin pada tubuh dan jaringan otot skeletal. IMTG diperkirakan beraksi sebagai marker terhadap kehadiran intermediet lipid yang aktif termetabolisme, yang secara langsung berhubungan dengan penurunan dalam signaling insulin dan mungkin berperan dalam obesitas yang diinduksi oleh resistensi insulin. 

Salah satu intermediet lipid adalah diasilgliserol, yang meningkatkan resistensi insulin yang diinduksi oleh faktor genetik dan diet. Diasilgliserol menginduksi resistensi insulin dengan cara mengaktivasi diacylglycerol-sensitive protein kinase C (PKC) isoform, yang dihasilkan dalam fosforilasi serin dari insulin receptor substrate-1. Ceramid, yang merupakan second messanger pada jalur signaling spingomyelin, juga meningkatkan obesitas pada orang yang resisten insulin, dan akumulasinya berpengaruh pada downstream signaling insulin dengan mencegah aktivasi dan fosforilasi insulin-induced Akt. 

Thiazolidinedione merupakan agen peningkat sensitivitas insulin dengan aksi utama meningkatkan penggunaan glukosa peripheral. Salah satu contoh obat golongan ini adalah rosiglitazone. Rosiglitazone merupakan ligan untuk peroxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-). PPAR- adalah faktor transkripsi yang penting yang mempengaruhi sejumlah gen yang berhubungan dengan homeostasis lipid, perubahan pada metabolisme kemungkinan dimediasi oleh efek terapetik rosiglitazone. Sebagai tambahan untuk meningkatkan sensitivitas insulin, treatment rosiglitazone secara kronik menurunkan kadar trigliserida darah dan asam lemak bebas dan meningkatkan pengambilan dan oksidasi asam lemak pada otot skeletal. 

Rosiglitazone merupakan agonis yang selektif dan poten pada peroxisome proliferator-activated receptors-gamma (PPARγ). Pada manusia, reseptor PPAR dijadikan jaringan target aksi insulin, seperti jaringan adipose, otot skeletal, dan liver. Aktivasi reseptor PPARγ meregulasi transkripsi insulin-responsive gene termasuk kontrol terhadap produksi, pengangkutan, dan penggunaan glukosa. Sebagai tambahan, PPARγ-responsive gene juga meregulasi metabolisme asam lemak. 

Aktivitas antidiabetes rosiglitazone pernah didemonstrasikan pada hewan uji yang memiliki diabetes tipe 2 dengan kondisi hiperglikemia dan toleransi glukosa yang buruk dikarenakan resistensi insulin pada jaringan target. Rosiglitazone mereduksi konsentrasi gula darah dan mengurangi hiperinsulinemia pada tikus obesitas dan tikus diabetes. Pada hewan uji tersebut, dapat dilihat bahwa rosiglitazone meningkatkan sensitivitas insulin pada liver, otot, dan jaringan adipose. Ekspresi dari transporter insulin-regulated glucose GLUT-4 meningkat pada jaringan adipose. Rosiglitazone tidak menginduksi hipoglikemia pada hewan uji dengan diabetes tipe 2 dan toleransi glukosa yang telah menurun. 

Selain sebagai antidiabetes melitus tipe 2, rosiglitazone dapat digunakan untuk melindungi jantung dari ischemia akut. Efek yang ditimbulkannya ini masih berhubungan dengan perannya sebagai agonis PPARγ. Efek kardiovaskuler ini didukung dengan penurunan aktivitas laktat dan LDH, di mana mereka bekerja sama mengurangi kerusakan fungsional selama ischemia.yaitu dengan menghambat jalur aktivasi protein kinase dan menghambat aktivitas ikatan AP-1 DNA. Konsentrasi rosiglitazone yang lebih tinggi lebih efektif untuk melawan ischemia. Rosiglitazone meningkatkan protein GLUT1 dan GLUT4 ke sel membran adipose. Pengaruh aktivitas transpoter glukosa berperan dalam mempengaruhi pengaturan ketersediaan glukosa dalam miokardial. Aksi dari rosiglitazone lebih lanjut dikonfirmasikan dimana kemampuannya untuk melindungi dengan cara melawan aktivasi JNK/AP-1 cascade. Jalur JNK/AP-1 bekerja sama dengan jalur MAPK p38 sangat besar peranannya dalam fungsi jantung dan daya tahan sel. Kemampuan rosiglitazone meningkatkan metabolisme oksidatif jantung untuk mencegah aktivasi JNK/AP-1 cascade. Obat secara simultan meningkatkan translokasi GLUT4 ke sel membran dan menghambat fosforilasi JNK dan aktivitas ikatan AP-1 DNA. Sampai saat ini mekanisme aksi rosiglitazone sebagai kardioproteksi belum sepenuhnya jelas

Tweet

Subscribe to receive free email updates: